【百年化學 中國篇】 【百年化學 中國篇 No.108】豬隊友不夠用了？中國科學家決定自己造一個胰島素

如果你穿越回1965年以前的糖尿病病房 會看到一個相當魔幻的場景 護士手裏拿的不是玻璃小藥瓶 而是剛從屠宰場運來的豬牛羊胰臟 沒錯 那時候的胰臟 字面意義上是從動物內臟裏掏出來的 一頭牛的胰臟大概能提取出幾十毫克胰臟 而一位重症糖尿病患者 一年需要好幾克 這意味着 你每多活一年 就有好幾頭豬爲此獻出生命 更離譜的是 人打了還容易過敏 所以當時的糖尿病患者 面對的是一個哲學困境 是選擇高血糖 還是選擇豬隊友帶來的排異反應 就在這個背景下 1965年9月17日清晨 上海岳陽路320號的一棟小樓裏 幾位中國科學家從冰箱裏 取出一根細細的毛細管 對着窗外的朝陽看了又看 管子裏有閃光 那不是玻璃反光 是六面體結晶在晨光下的折射 它們人工合成出了牛胰島素 世界上第一個人工合成的蛋白質 結構和天然的一模一樣 活性也一模一樣 消息傳出 英國《自然》雜誌曾經斷言 合成胰島素將是遙遠的事情 此刻被一記來自東方的響亮耳光 抽得找不着北 但這故事的開頭 得從一種比黃金還貴的白色粉末說起 1958年的中國 除了能造點味精 連氨基酸都爲大規模生產過 而氨基酸就是構成蛋白質的基本單元 你可以把蛋白質想象成一條珍珠項鍊 每一顆珍珠就是一種氨基酸 牛胰島素這條項鍊一共串着51顆珍珠 分數17種不同的顏色 排成兩條鏈子 A鏈21顆 B鏈30顆 這兩串珍珠不是各自爲正的 它們之間還得用三個小加字 化學上叫二流鍵 固定成特定的三維造型 只有熬出這個造型 它才能幹活 才能調節血糖 問題是 當時國內只能生產純度不高的 肝氨酸 精氨酸 骨氨酸三種氨基酸 其餘14種全靠進口 而貴重的品種每克數十元 比黃金還貴 這就好比你想拼一幅清明上河圖的拼圖 但市面上只賣三種顏色的碎片 剩下14種得從海外空運 且按克計價 更絕望的是 1955年 英國化學家弗雷德利克·桑格 剛剛測完牛胰島素的一級結構 憑此拿下1958年諾貝爾化學獎 國際學術界的態度很明確 《自然》雜誌發文斷言 人工合成胰島素將是遙遠的事情 可中國科學家偏不信這個邪 1958年夏天 中國科學院 上海生物化學研究所的一間會議室裏 王應來 鄒成魯 曹天青 沈釗文 紐精易 王德寶 周光宇 張有端 徐金化等九位科學家正在開會 討論下一階段要攻什麼關 腫瘤 放射的生物學一向向被否決 會場陷入僵局 直到有人突然喊出一句 合成一個蛋白質 全場安靜 這七個字的分量 放在今天相當於有人說 咱們去火星開個沙縣小吃 要知道 當時世界上還沒有任何國家 成功合成過蛋白質 但會議室裏這群人 剛剛經歷了新中國建設的火熱年代 骨子裏刻着一種 你說遙遠 我偏要今晚就到的絕境 1958年12月 人工合成胰島素課題正式確定 還拿到了一個霸氣側漏的代號 601 意爲60年代第一大任務 中央領導甚至放話 你們做再大的責任 我們承擔 人工合成胰島素 然而豪言壯語 不能當氨基酸用 科研團隊盤點家底 發現所裏幾乎沒有多 太合成經驗的人才 儀器設備幾乎空白 連氨基酸都得自己造 於是生化所在1958年底 組建了東風生化試劑廠 我國第一個專門生產氨基酸的工廠 工人們像鍊金術師一樣 在簡陋的廠房裏 把各種原料變成純淨的白色粉末 這廠子後來發展壯大 能生產700多種生化試劑 每年上交利潤兩三百萬 成了科研界的造血機器 但那是後話 當時科學家們面對的首要問題是 這條51顆珍珠的項鍊到底怎麼串 這裏就得把化學原理掰開揉碎 講清楚了 每一個氨基酸 結構上都有一個共同的骨架 中心是一個碳原子 連着氫原子 縮基和氨基 還有一個側鏈R基團 這個R基團就是區分不同氨基酸的身份證 鈣氨酸的R基是最簡單的氫原子 像個性冷淡的極簡主義者 粉餅氨酸帶着本環 像個文藝青年 半光氨酸帶着球基 是社交達人 特別喜歡跟別的半光氨酸牽手 牛一倒速的51個氨基酸 就是51個性格各異的積木 必須按特定順序排成兩排 當兩個氨基酸要牽手組成態鏈時 一個氨基酸的縮基 和另一個氨基酸的氨基 會發生縮合反應 縮基裏的搶基和氨基裏的氫手拉手 拖下一分子水 形成一個態鍵 這個態鍵就是串聯珍珠的那根線 你可以把縮合反應理解爲 兩個勒高積木的凹凸對接 但麻煩在於 氨基酸的縮基和氨基都裸露在外 如果不加控制 它們會亂點鴛鴦譜 你連我 我連它 最後長成一團亂麻 所以 化學家必須給暫時不參與反應的基團 帶上保護基 相當於給積木的凸起和凹槽 蓋上小帽子 等需要連接的時候 再精準地摘掉帽子 讓正確的兩個端口對接 這還不是最麻煩的 牛胰島素有51個氨基酸 意味着要形成49個態鍵 加上各種保護基的裝卸 中間純化 總共涉及200多步化學反應 任何一步產物不純 都會影響下一步 最終滿盤皆輸 這就像一個50億節的俄羅斯套娃 每一層都必須嚴絲合縫 但凡有一層歪了 整個套娃就卡死 上海有機化學研究所所長汪由 對此提出一個鐵律 每個化合物必須過五關 斬六將 完成元素分析 層析 電湧 懸光測定 媒解 及氨基酸組成分析 才能進入下一步 這種嚴謹在今天看來 就是科研界的強迫症 但在當時 它是避免200多步反應 連環爆炸的唯一防火牆 但比穿項鍊更頭疼的 是怎麼讓兩條鏈正確地擁抱 1959年 生化所副所長曹天欽 牽頭成立了五人領導小組 採取五路進軍的策略 有機合成 天然胰島素拆合 鈦庫 煤激活 和轉鈦 五條線同時推進 很快 後三條路被證明走不通 兵力集中到前兩條 其中最關鍵的一仗 是鄒成魯小組負責的 天然胰島素拆合 把天然胰島素的三條二流件切斷 拆成A B兩條單獨的鏈 然後再想辦法讓它們重新組合 恢復活性 聽起來像把銳石表拆了 再裝回去 對吧 但胰島素的拆裝 難度堪比蒙着眼睛玩拼圖 牛胰島素有四個半光氨酸殘積參與 二流件A鏈兩個 B鏈兩個 它們在天然狀態下 必須精準配對 A7鏈B7 A20鏈B19 A鏈內部還有一個A6鏈A11 你可以把四個半光氨酸 想象成四隻渴望牽手的小手 但在溶液裏 它們隨機配對的方式有15種 而正確的天然結構只有一種 也就是說 如果你把拆開的A B鏈 往室管裏移到 讓它們自己隨緣複合 正確的概率只有1 1⁵ 約6.7% 這概率比你抽卡手游出SSR還低 鄒成魯帶着一群 比他更年輕的科研人員 在實驗室裏反覆調試溫度 pH值 氧化劑的濃度 像是在調製一鍋神奇的緣分湯 他們要找到一種條件 讓正確的那兩隻手優先牽上 讓錯誤的配對自動分手 經過無數次失敗 他們終於把重組產率 從原來的5%到10% 提高到了50%左右 這個突破的意義 怎麼強調都不爲過 它證明了拆開的AB鏈 確實能夠重新組合成天然胰島素 這就給全合成路線吃了一顆定心丸 只要我們分別化學合成A鏈和B鏈 再按這個方法撮合它們 理論上就能得到有活性的胰島素 1960年 夏姆曾經歷過一次大兵團作戰的彎路 上海分院組織了多家單位 共300多人同時上陣 結果耗費大量人力物力 效果卻不理想 王英賴所長敏銳地意識到 這種人海戰術 不適合高精度的有機合成 他向中國科學院領導進言 建議集中精幹專業隊伍 聶榮臻元帥表態支持 你們做 再大的責任我們承擔 1963年8月 在國家科委和中國科學院的協調下 三家單位重新排兵佈陣 北京大學化學系負責合成A鏈的錢九泰 中國科學院上海有機化學研究所 負責合成A鏈的後十二泰 兩家合力完成A鏈二十一泰 中國科學院上海生物化學研究所 負責合成B鏈的三十泰 併成單AB鏈的最終組合工作 王英賴丹任協作組組長 汪由任副組長 這是一場跨越金戶的化學接力 北京大學化學系的邢齊毅 張鵬教授帶着青年教師和研究生 在燕園的實驗室裏 一針一線地縫製A鏈的前半段 上海有機所的徐傑成等人 在有機合成的深水區 攻克A鏈的後半段 生化所的紐精一團隊 則負責更長的B鏈三十泰 每個泰段的合成都是一場馬拉松 選擇合適的保護基 讓氨基酸按特定順序縮合 每連接一步都要純化 鑑定 確認無誤後再接下一個 稍有差池就得從頭再來 當時的實驗室沒有自動多泰合成儀 全靠手工操作 研究人員像繡花一樣 在試管裏一針一線的 縫製這條分子項鍊 1964年 一個激動人心的半合成里程碑達成 生化所把人工合成的B鏈 與天然的A鏈成功組合 得到了具有生物活性的胰島素 這相當於我們用國產零件 和進口零件混搭 造出了一臺能正常運轉的發動機 它證明B鏈的化學合成路線是正確的 也證明 鄒成魯的拆合方法 足以讓人工鏈與天然鏈配對 但真正的考驗還在後面 A鏈也必須完全人工合成 而且兩條人工鏈的組合必須同樣成功 1965年 上海有機所和北京大學 完成了A鏈的全合成 當人工A鏈與人工B鏈 在生化所的實驗室裏相遇時 所有人都屏住了呼吸 杜宇昌等研究人員 按照優化好的條件 小心翼翼地加入氧化劑 讓兩條鏈中的半光氨酸 球基失去電子 氧化形成二流鍵 這一步的化學本質 是把兩條獨立的鈦鏈 通過共架鍵焊在一起 同時讓A鏈內部也完成焊接 然後它們被注入小白鼠體內 那一刻小白鼠出現了驚覺反應 因爲血糖驟降而渾身抽搐 這聽起來有點殘忍 但在當時這是最美的畫面 小鼠驚覺 證明人工合成的胰島素 具有生物活性 1965年9月17日清晨 那根毛細管裏的六面體結晶 在顯微鏡下 與天然胰島素結晶的形態完全一致 世界首次人工合成蛋白質 在中國上海誕生了 這項成果在1965年11月的 《科學通報》上首次發表 立刻引起國際轟動 胰島素一級結構的產品者 桑格得知消息後 興奮地說 你們合成了胰島素 也解除了我思想上的一個負擔 因爲此前有人質疑 他測定的胰島素序列有誤 而中國的人工合成用 事實證明了 桑格的結構完全正確 瑞典皇家科學院諾貝爾獎 評審委員會化學組主席 蒂斯·利歐斯專程訪華感嘆道 你們沒有這方面的專長和經驗 但卻成功合成了胰島素 你們是世界第一 然而故事到這裏 還有一個令人唏噓的尾聲 1979年 楊振寧等科學家 曾推薦中國人工合成胰島素的成果 申報諾貝爾化學獎 但諾貝爾獎有個規則 同一獎項最多授予三人 而參與這項工作的骨幹科學家 就有二十多位 僅聶榮臻元帥主持 挑選的候選名單上就有四人 最終 這項公認的諾貝爾獎級成果 因爲人太多 而與諾獎擦肩而過 更值得一提的是 作爲項目組織者的王瑩賴 堅持不在任何一篇相關論文上署名 甚至在報獎材料中 親手劃掉了自己的名字 她說 自己只是組織者 不是直接研究者 這種功成不必在我的胸襟 放在今天的學術圈裏 簡直是一股清流 從科學史的角度看 人工合成牛胰島素的意義 遠不止於中國第一 1828年 德國化學家維勒人工合成了尿素 打破了有機物 只能由生命體制造的神話 但尿素只是個小分子 而胰島素是蛋白質 是生命的功能載體 從51個氨基酸的精準排列 到三條二流件的正確配對 再到三維結構的天然摺疊 中國科學家用化學方法證明了 生命的物質基礎 可以在實驗室裏 由無生命的原子組裝而成 這爲後來的蛋白質工程 基因工程 重組胰島素藥物 乃至整個生物技術產業 鋪下了第一塊基石 今天 當我們輕鬆地從藥房裏 拿出一支重組胰島素 或者看着糖尿病患者 安然無恙地注射時 很少有人會想到 60年前 有一群中國科學家 在連氨基酸都要自己建廠 生產的艱苦條件下 用7年時間 200多步化學反應 無數次失敗 把一條50億顆珍珠的項鍊 從試管裏撈了出來 它們沒有超級計算機 沒有自動合成儀 沒有冷凍電鏡 有的只是一臺臺老舊的顯微鏡 遺落落手寫的實驗記錄 和一種 你說不可能 我偏要可能的倔強 那根毛細管裏的閃光 照亮的不僅是一個實驗室的屋頂 更是人類認識生命本質的一條心路