【腦科學】多巴胺：覺醒6（多巴胺受體：曲折發現之路2）

從1850年開始,人們是如何緩慢認識、理解多巴胺受體的 這是個極其漫長、曲折並且巧合的過程 最開始的化學工業大生產,試圖生產化學染料 染料中有大量的苯核胺 人類大腦中正好也有苯乙胺、多巴胺 化學結構中正好帶了苯環和胺基 那麼這一批化學家就是最開始的老科學祖師 因爲我研究化學染料中的苯核胺 就不得不去研究苯環和胺基 這就相當於把大腦內的信息地質也給研究了一遍 甚至他們的研究是超越的,是超前的 因爲那會兒連大腦內的多巴胺到底是啥都不知道 所以他們發明的化合物 過了將近100年才徹底被人理解和接受 並且被當成了進一步研究大腦的試驗工具 那麼現在有兩個主角,綠秉琴和福派定脣 這倆都是經典的抗精神病藥 並且它們有不同的化學骨架 現在有個問題 人們並不知道這兩款藥是爲什麼起作用的 因爲研發的過程是使用他們認爲有效的化學集團 拼裝,然後暴力測試得出的精神效果 甚至連發明者自己都不知道它爲什麼能起效果 通過大腦內的哪條通路起的效果 通過什麼受體起的效果 還是通過什麼媒體的效果 是促進了什麼玩意兒的釋放 還是解抗了什麼受體的被激活 一概不知 根本問題在於人類對自己的大腦不瞭解 不知道大腦是怎麼運轉的 只能一點一點去試錯 try and error在物質上是超前的 但是在理解上是滯後的 尤其是在化學藥品領域 這時候關鍵人物登場 藥理學家馮·羅森姆 他趕上了一個好時候 因爲這個時間節點 諾貝爾醫學獎獲得者卡爾森 他正好闡明瞭多巴胺分子在大腦中是一種獨立的信息地質 這就意味着多巴胺分子會去激活某種受體 那種受體可能也是獨立的 也就是多巴胺受體 但不知道它具體是啥 有多少種分類 另一件巧合的事兒是 同一時期 1960年代前後 苯丙胺這種興奮劑在美國氾濫了 禁毒科普中提到過 Benzadrine在當時的美國藥店裏 以鹼鼻腔衝血藥公開銷售 大量人口開始瘋狂嗑藥 立刻成癮 而且劑量使得越來越高 最終OD 請注意苯丙胺和冰毒之間只差一個甲基 這倆東西在現代都是管制物品 也就是毒品 那麼當時有大量用戶對Benzadrine上癮 並且OD 表現出的狀況就是精神病 或者叫精神分裂 當時已經知道苯丙胺會導致多巴胺的劇烈釋放 也就是導致突出間隙的多巴胺分子數量提升 但接下來的事並不清楚 只知道這樣幹會誘發精神分裂 這裏又又發生了一個巧合 左旋多巴開始進入科研狀態 試圖解決帕金森症 這時候人們已經模糊的知道 帕金森症與腦內多巴胺系統的衰退有關 左旋多巴這種分子試圖進到腦子裏面 轉化成多巴胺分子 也就是整體提升腦內突出間隙多巴胺分子數量 還有另一個巧合 抗精神病藥綠丙欽 福派定醇 它們的副作用類似於帕金森症 就是震顫 僵硬 運動不能 還有另一個巧合 抗精神病藥綠丙欽和福派定醇 它倆能一定程度上截抗本秉安所誘導的精神分裂 尤其是幻覺和妄想 基於以上所有的巧合 測試 試驗 最終藥理學家馮羅祖母提出了一個大膽的假設 大腦內多巴胺受體的阻斷 是綠丙欽 福派定醇和類似化合物的抗精神病作用原理 折算成人話 大腦突出間隙也許多巴胺分子多 也許少 也許人用了啥東西 然後突然變多 但這不是事情的根本 根本在於多巴胺受體是否被激活 如果多巴胺受體被激活的太猛的話 可能會誘發一些不太好的精神狀況 如果這些受體沒有被激活 或者這些受體已經報廢的話 那麼可能會陷入類似於帕金森的狀況 如果突出間隙被釋放出來的多巴胺分子太多的話 並且導致了多巴胺受體被激活的話 並且由於這個原因誘發了某種精神狀況的話 那麼綠丙欽和福派定醇它的作用位點 可能就在於多巴胺受體上 讓多巴胺受體不再被激活 從而減輕那種不太好的精神狀況 如果突出間隙的多巴胺分子完全正常運轉 數量正常 但是多巴胺受體太過於敏感 被激活的太多太猛的話 因爲這個原因導致了精神狀況 那麼綠丙欽和福派定醇的作用位點 依然在於多巴胺受體 讓多巴胺受體不再被激活 或者被激活的少一些 請注意這僅僅是假說 這僅僅是一種思路 在當時這件事情是懸而未決的 因爲無法確認綠丙欽和福派定醇 它到底是阻止了多巴胺的釋放 還是減少了已經釋放出的多巴胺 還是加快了多巴胺的轉運回收 還是阻止了多巴胺受體 馮羅素姆當時的假設 他的思路事後被證明是深謀遠慮的 並且他這種思路吸引了大量科研人員 開始關注精神狀況與多巴胺系統 尤其是多巴胺突出後受體 後世的藥理學家根據這一思路 用放射性標記了福派定醇 追蹤這個分子到底結合到了什麼位點上 或者什麼受體上 追蹤出來的結合位點 被稱作抗精神病藥多巴胺受體 也就是今天所說的多巴胺第二受體 測試發現所有抗精神病藥 都以濃度和效率順序與這一位點結合 並且與劑量直接相關 很多人也受到啓發 用放射性化學標記的化合物去標記 作用受體或者作用位點 藥是可以變的 今天你用這個藥標記 明天我用那個藥標記 被標記的東西到底是啥 這導致了多巴胺受體的命名一度很混亂 所以得進化出一個新的 統一的多巴胺受體命名方式 這時候的科研進展已經推進到了 多巴胺受體各種不同的類型 它到底是咋運轉的 這個關注點上了 那就以它的運轉模式的區別來命名 福派定醇的作用位點 標記的就是多巴胺第二受體 這種多巴胺受體與G蛋白的 GI GOO連 這種受體抑制 腺肝酸黃化酶的活性 以此相對應的就是多巴胺第一受體 它與G蛋白GSOO連 刺激腺肝酸黃化酶的活性 用這種方式把多巴胺受體分成了兩類 第一樣受體和第二樣受體 第一樣受體包括第一受體和第五受體 第二樣受體包括第二第三第四受體 在1980年代 多巴胺第一到第五受體 已經被識別並且分類 接下來立刻去查明 每種受體對應的DNA序列是哪一段 大量新的化學藥品 根據新的理論被重新發明出來 從這個時候開始算起 腦科學神經科學纔算是剛剛起步 節目最後標準結局 不去傷害別人 並且不去傷害自己