【腦科學】抑鬱症：被遺忘的底牌，司來吉蘭，單胺氧化酶抑制劑（科研歷史21）

在抑鬱症抗抑鬱藥科研領域 有一類化合物叫做單氨氧化酶抑制劑 它的化學原理很簡單 就是讓大腦中的單氨氧化酶不運轉或者少運轉 單氨氧化酶少了 單氨類物質自然就變多了 那麼那些好東西也就變多了 因爲那些好東西都是單氨類物質 比如多巴胺 去甲腎上腺素 血清素 它們就會變多 因爲它們也是單氨類物質 爲什麼它們也是單氨類物質 因爲它們分子的最右邊都有一個氨基 這導致了一個必然的結果 單氨氧化酶抑制劑發展成了抗抑鬱藥 大概發明出了十來種 但由於高血壓副作用都失敗了 以至於科研領域幾乎沒有人在研究單氨氧化酶抑制劑 直到一個人的出現 它扭轉了整個局面 它發明出了斯萊吉蘭這款抗抑鬱藥 它幹成了別人幹不成的事 它重新定義了單氨氧化酶抑制劑 他就是來自匈牙利的約瑟夫·諾爾教授 諾爾教授是個傳奇人物 經歷過二次世界大戰 並且經過德國納粹集中營 接下來我引述長壽醫學評論 美國醫學作家協會對諾爾教授的採訪 諾爾教授在2005年出版了一本書 大腦及其自我先天和後天驅動的神經化學概念 書中總結了他對大腦活動與文化之間關係的精彩推測 諾爾教授描述了他作爲納粹集中營倖存者的經歷 這段經歷激勵了他大部分科學研究 儘管他的父母在他十幾歲時被送到毒氣室 但他本人倖存了下來 因爲他能流利地說德語 並被選爲德國黨衛軍警衛長的私人僕人 1945年戰後 諾爾博士回到了他的家鄉匈牙利布達佩斯 1951年在布達佩斯大學獲得醫學博士學位 後來成爲本地醫學院的教授和藥理學系主任 1950年代他開創了對動物先天和後天驅動的生理基礎研究 爲了弄清楚他在納粹集中營的經歷 諾爾教授對動物如何獲得新的動力產生了興趣 具體的科研做法是研究老鼠的大腦變化 這些老鼠被訓練爲對非自然物體 比如玻璃圓柱體具有後天驅動力 這種後天驅動力促使動物尋找並跳到一個 30釐米高的玻璃圓柱體的邊緣 然後爬進去 這種後天驅動力通常會超越動物對食物和性的本能驅動力 我說句題外話由於涉及到動物的驅動力 所以當時的化學科研工具是苯丙胺 你如果看過我的禁毒科普節目會聽說苯丙胺是一種興奮劑毒品 它是一級管制物品 但是在1960年代諾爾教授進行的是正規大學內科研 而且是在老鼠身上測試的 我可以直接告訴你答案 斯萊吉蘭就是苯丙胺的降級版本 斯萊吉蘭只是把苯丙胺的化學結構簡單進行改裝 這件事我放到節目最後解釋 咱接着剛纔的採訪說 斯萊吉蘭主要有三個特點 一改善認知表現 主要用於帕金森症 記憶障礙 抑鬱症 這三個領域 二增強那啥功能 三延長最大壽命 這裏特指的是將實驗室動物的最大壽命延長將近40% 接下來是這次採訪的互動提問 提問者是美國醫學作家協會勞拉皮佐諾 回答者是諾爾教授本人 問您年輕時的大屠殺經歷 如何影響您成爲研究科學家的決定 是什麼激發了您對神經化學的興趣 答一個可怕的事實是 在德國數以百萬計的人 一心一意的小人物 他們以前過着誠實簡單的生活 從不屬於極端主義團體 在1933年之後 幾年內發生了巨大變化 在二戰期間冷靜的謀殺無辜平民 這種現象已在數十部小說電影中 從多個角度進行了記錄 然而我們仍然在等待 如何才能充分闡明 數百萬人行爲急劇變化 快速變化 這背後的大腦機制到底是什麼 作爲奧斯維辛集中營的倖存者 以及死亡列車 1300名倖存者之一 我有機會直接體驗了這種 被操縱人類的幾個典型代表 有足夠的時間和直接的經驗 來反思關於人腦生理 可操控性的本質變化 因此在1950年代初期 當我終於有機會 通過實驗來解決這個問題時 我決定開發一個大鼠模型 來跟蹤大腦 在獲得驅動力的過程中的變化 問你目前在做什麼 答我的目標是開發一種 比斯萊吉蘭更有效的化合物 用於減緩與年齡相關的大腦衰減 預計其活性是本胰胺或色胺的數千倍 目前我試圖更詳細闡明 一種新化合物BPAP的藥理學圖譜 這是一種我新開發的色胺衍生物 合成中腦增強劑 我剛纔轉述了這次採訪的精華部分 實際上這次採訪很長 估計花了好幾個小時 內容太多我不再列舉 我現在爲你闡述 單氨氧化酶在大腦中是咋樣運轉的 藥理學前沿 2016年10月 精神病學和神經病學中的 單氨氧化酶的整體酶反應 可用下式表示 你可以看到等號左邊有NH2 它就是單氨類物質上的氨基 那麼單氨氧化酶 就是把帶氨基的化合物 把它的氨基拆下來 並且氧化掉 那麼氨基它就不存在了 那麼單氨類物質也就不存在了 轉化成了其他物質 轉化成了啥東西 轉化成了等號右邊的東西 R-CHO全類物質 還有H2O2過氧化氫 那麼全類物質是有毒的 過氧化氫也是有毒的 它會導致神經毒性 但你要知道單氨氧化酶這東西 本身就是一種解毒劑 只不過它在解毒的過程中 製造出了其他有毒物質 你會問咱們的大腦中 爲什麼天然存在着 單氨氧化酶這東西 答案是爲了防止大腦過載 因爲大腦中的好東西 基本上都是單氨類物質 多巴胺去甲腎上腺素 血清素 它們都帶有氨基 那麼這三種好東西 如果數量太多的話 這三種好東西 會過度的激活 大腦突出後膜的受體 受體就會被過度激活 最終燒壞 徹底報廢 那麼相應的多巴胺神經元 去甲腎上腺素神經元 血清素神經元 就再也無法被激活 因爲它們已經被過度激活了 它們的受體已經被燒壞了 類似於你瘋狂的去按那個開關 把它按開 結果把開關給按壞了 那麼開關後邊的線路 即便是好的 但是開關壞了 這個燈也點不亮了 單氨氧化酶的存在 就是防止你瘋狂的去按開關 尤其是你按開開關這個動作 它防止你瘋狂的去幹這個動作 你正常的按開開關的時候 單氨氧化酶會說 行了夠了別按了 你瘋狂的去按開開關的時候 單氨氧化酶會說 立刻停下來 全都給我停下來 不要再按了 一次也別按了 單氨氧化酶就相當於一個保鏢 它在保護開關 但有的時候保護的太狠的話 也不正常 比如說我正在正常的按開關 想把它按開 但是這時候單氨氧化酶阻止了我按 那顯然是單氨氧化酶出了問題 而不是我出了問題 那就會導致我正常按開關的時候 開關就按不開了 按不開的話 受體就沒法被正常激活 甚至受體就已經徹底熄火了 燈已經徹底滅了 一個也不亮了 這時候搞不好人就有精神狀態的異常 比如說注意力缺陷 帕金森症 抑鬱症 或者記憶力缺陷 我反過來說 如果單氨氧化酶它不幹活的話 它啥也不幹的話 不論我怎麼去按開關 都沒有人阻止我的話 那麼那些好東西 會沒完沒了的瘋狂激活 突出後膜受體 這時候突出後膜受體 要麼被燒壞 要麼敏感度降低 也就是說開關已經被按爛了 報廢了 你以後再按開關的時候 這就不起作用了 需要花更大的力氣 才能把開關按開 需要更多的好東西分子 才能激活受體 甚至受體已經徹底燒壞 不論你怎麼激活它 都激活不了了 這個結局顯然也是個悲劇 這時候腦子就徹底報廢了 所以單氨氧化酶它必須存在 咱們的大腦就這麼設定的 它既然已經存在了 它正常工作那沒問題 它如果工作不正常 會導致很多麻煩 因爲它是非常底層的東西 它比之前所說的 所有抗抑鬱藥所控制的 突出前膜轉運體 都要底層的多得多 因爲單氨氧化酶 它直接控制的是 突出間隙裏的分子數量 單氨氧化酶活性太強 數量太多的話 它會去氧化掉 突出間隙內的好東西分子 突出間隙存在的 好東西分子數量就越來越少 好東西就是爲了去摁開開關的 好東西分子 就是爲了去激活 突出後膜受體的 好東西數量少了 突出後膜受體被激活的就少了 被摁開的開關數量就少了 亮着的燈泡數量就少了 如果再這樣下去的話 所有的燈泡都會熄滅 所有的神經元 它都不運轉了 那麼還有另一種狀況 也許單氨氧化酶是正常的 也許突出間隙內的 好東西分子數量比較正常 但是突出後膜的受體敏感度降低了 這個開關本來就難按 那麼這時候輕微的提升 突出間隙好東西分子的數量 讓它更強力的去摁開 突出後膜的受體 也就是開關 這個設計思路是正確的 沒問題 並且這可以從非常底層的角度 解決相當多的精神狀態上的麻煩 尤其是抑鬱症 廣場恐懼症 社交恐懼症 甚至注意力缺陷 因爲這種邏輯 以非常簡單暴力的方式 直接提升了 好東西的數量 從而提升了 突出後膜受體被激活的數量 從而點亮了更多燈泡 也就是神經元 它讓更多神經元開始運轉 大腦特定物理區域的特定神經元 只要它正常運轉 只要它能運轉 它就能借到相應的精神狀態 如果它不運轉 那精神立刻不正常 如果它運轉的太過於猛烈 要麼神經元報廢 要麼折損神經元壽命 要麼情緒過於高漲 單氨氧化酶抑制劑的 這種化學原理 它能覆蓋到更多神經元上 它能以更底層 更簡單暴力的方式 直接讓這些神經元運轉 因爲這是大腦中 最決定性的一種酶 也幾乎是目前人類已知的 最底層的一種酶 單氨氧化酶如果太多的話 它就會過度氧化掉 單氨類物質 也就是好東西數量 會越來越少 那麼單氨氧化酶抑制劑 就是去抑制掉單氨氧化酶 讓單氨氧化酶變少一些 讓單氨類物質變多一些 讓好東西變多一些 從而激活突出後膜受體 點亮更多燈泡 也就是神經元 剛纔已經給出了 單氨氧化酶的化學反應 它把等式左邊的 單氨類物質的氨基 給它拆下來 並且氧化掉 代謝成了等式右邊的產物 但是這個產物裏邊 它有全類物質和過氧化氫 這倆東西是有毒物質 所以說單氨氧化酶 在氧化單氨類物質的過程中 一定會代謝出有毒物質 雖說單氨氧化酶 在保護開關 單氨氧化酶 想讓好東西數量減少一些 從而輕一點按開關 或者不問開關 從而保護開關 但它保護的同時 也製造了垃圾出來 所以說單氨氧化酶 它既是解毒劑 它又製造了有毒物質 那麼在合情合理的情況下 使用單氨氧化酶抑制劑 可以減少這些垃圾的產生 所以論文中會說 所有的單氨氧化酶抑制劑 都具有神經保護作用 因爲它們抑制過氧化氫 和全的釋放 現在只剩下最後一個問題 單氨氧化酶有兩種子分類 A和B 它存在在不同的物理位置裏 那麼單氨氧化酶抑制劑 它到底要抑制A 還是要抑制B 這是個問題 A主要與血清素系統有關 B主要與多巴胺系統有關 斯塔爾基礎精神藥理學手冊 書中的單氨氧化酶章節 詳細闡明瞭 單氨氧化酶A和單氨氧化酶B的區別 書中的原話是 單氨氧化酶有兩種亞型 A和B A型優先代謝與抑鬱症 最密切相關的單氨 也就是血清素和去甲身上腺素 而B型優先代謝本已胺 多巴胺在抑鬱症的科研領域 單氨氧化酶抑制劑 必須抑制大腦內的單氨氧化酶A 才能產生抗抑鬱功效 這個圖如果你覺得亂套的話 只需看上面的英文字母 單氨氧化酶A被抑制 下面是綠色的笑臉 代表抗抑鬱效果 已經開始動作了 書中繼續闡述 抑制單氨氧化酶B作爲抗抑鬱藥無效 因爲單氨氧化酶B 對血清素或去甲身上腺素代謝 沒有直接影響 那麼單氨氧化酶B抑制劑 有沒有價值 有價值可以應用在帕金森症領域 因爲B系統主要針對的是多巴胺 你可以看到圖上右上角 單氨氧化酶B被抑制 沒有產生抗抑鬱動作 依然是一個不高興的小臉 那麼當單氨氧化酶A和B都抑制的時候 這時候血清素去甲身上腺素 多巴胺都在增加 可能會產生強大的抗抑鬱作用 並且比剛纔兩張圖中的效果 都要強得多 現在只剩下最後一個小小的問題 就是高血壓微像 圖中左下角有個奶酪的圖案 它表示人吃了奶酪製品之後 進到腦子內部的40毫克氯胺 在正常情況下 氯胺進到腦子裏以後 它會增加去甲身上腺素的釋放 但是沒關係 單氨氧化酶A會去立刻氧化掉 過多釋放的去甲身上腺素 這時候不會有任何傷害 沒有任何血管收縮問題 也沒有血壓升高問題 但是如果人同時使用了 單氨氧化酶A抑制劑的話 那麼突出間隙飄散着的 單氨氧化酶A會越來越少 單氨氧化酶A越少 去甲身上腺素氧化的就越少 這就意味着去甲身上腺素 數量越來越多 最終導致去甲身上腺素分子 過度的激活了突出後膜 去甲身上腺素α1受體 這時候血管收縮 血壓急劇升高 人可能會當場喪命 幾乎所有的單氨氧化酶A抑制劑 所開發出來的藥品 都會有這種高血壓副作用 就是吃了單氨氧化酶A抑制劑 再吃烙丸類食物 立刻高血壓 而且這種高血壓不是鬧着玩的 它是當場喪命級別的 那麼抗抑鬱藥斯萊吉蘭 也是單氨氧化酶A抑制劑 它也得面對高血壓副作用 對於這個問題 書中給出瞭解釋 它的原話是 斯萊吉蘭是一種低口服劑量的 選擇性單氨氧化酶B抑制劑 口服低劑量斯萊吉蘭 沒有任何飲食限制 並且也不抑制大腦中的單氨氧化酶A 因此不是抗抑鬱藥 高口服劑量的斯萊吉蘭 確實抑制單氨氧化酶A 因此具有抗抑鬱作用 但需要限制飲食中的烙丸 然而通過透皮貼劑 傳遞斯萊吉蘭分子 可以抑制大腦中的 單氨氧化酶A和B 同時在很大程度上 繞過對腸道中單氨氧化酶A的抑制 他給了一個比喻 透皮給藥 就像沒有針頭的靜脈輸液 將化合物直接輸送到體循環中 高劑量擊中大腦 避免手過肝臟效應 當藥物再循環到腸道和肝臟時 它的水平已經大大降低 並且僅顯著抑制 這些組織中的單氨氧化酶B 這種作用在低劑量 透皮給藥斯萊吉蘭時 有足夠的選擇性 因此不需要限制飲食中的烙丸 在高劑量斯萊吉蘭 透皮給藥時 腸道中可能存在一些 單氨氧化酶A抑制 因此一些烙丸飲食限制 可能是謹慎的 我向你介紹 斯萊吉蘭的化學結構 說起來很簡單 斯萊吉蘭就是在 苯丙胺分子上 加上了二鋼丙缺基 再加上一個甲基 斯萊吉蘭的化學稱呼是 二鋼丙缺基甲基苯丙胺 你如果看過我的禁毒科普 你會知道 毒品冰毒的全稱 就是甲基苯丙胺 那麼抗抑鬱藥 斯萊吉蘭的全稱就是 二鋼丙缺基甲基苯丙胺 你可以聽出來 斯萊吉蘭模仿的就是 甲基苯丙胺 準確的說 斯萊吉蘭只保留了 甲基苯丙胺 單胺氧化酶功能的部分 而不是多巴胺釋放劑的部分 你應該能聽出我的前臺詞 斯萊吉蘭的發明者 諾爾教授 他就是把甲基苯丙胺 進行了改裝 演變成了斯萊吉蘭 去掉了甲基苯丙胺成癮的部分 保留了甲基苯丙胺 單胺氧化酶的部分 別忘了 諾爾教授 他經歷過納粹的集中營 他經歷過二次世界大戰 他在戰爭中耳濡目染 德國士兵 是如何瘋狂的殺人 他作爲殿堂級化學家 他肯定會去研究 德國士兵 到底使用了什麼東西 剛纔我說的這句話 需要你看過我的 禁毒科普節目才能聽懂 順便提醒你一句 有一件最重要的事 佛爺的《藥物化學原理》 434頁 斯萊吉蘭通過CYP2B6 2C19酶 脫丸基化 代謝爲左旋甲基本丙胺 隨後再去丸基化 代謝爲左旋本丙胺 這可能導致精神幻覺副作用 並且可能導致毒品檢測 尿檢呈陽性 再然後有人發明出了雷沙吉蘭 避免了這些副作用 節目最後標準結局 不去傷害別人 並且不去傷害自己