【腦科學】抑鬱症：“西酞普蘭”：點石成金（科研歷史10）

大家好,底層原理 我會與你分享大腦相關的冷門知識 幫助你擁有健康高效的大腦 本期科普的是抗抑鬱藥希泰普蘭的發明過程 這款化合物的發明源自於一場科研事故 事故中的報廢產品在製藥廠都已經拋棄的情況下 經過丹麥化學家克勞斯博士的不懈努力 最終點石成金,便廢未報 化合物希泰普蘭演變自塔羅普蘭 工業代號LU3010 然而塔羅普蘭就是那場科研事故中的報廢產品 在1971年丹麥的靈北製藥廠 打算生產一款去甲腎上腺素再攝取抑制劑 也就是N2癌 在那個年代靈北製藥廠認爲 去甲腎上腺素再攝取抑制劑所產生的精神效果 可能有抗抑鬱功能 實際上靈北製藥廠想生產一款新的抗抑鬱藥 他覺得應該從腎上腺素系統入手 提升這個系統 咱們今天可以知道應該從血清素系統入手 但是當時血清素系統理論還不夠清晰 並且丹麥靈北製藥廠之前也上市了三環類抗抑鬱藥 阿米提林 阿米提林既能提升血清素系統 也能提升去甲腎上腺素系統 靈北製藥廠對血清素系統不感興趣 所以他們去研製新一代抗抑鬱藥 那隻能是去提升去甲腎上腺素系統 他們默認了阿米提林的抗抑鬱效果 是由提升去甲腎上腺素系統所提供的 所以他們想研製出專門提升去甲腎上腺素系統的新一代抗抑鬱藥 咱們今天可以知道這是個錯誤的方向 但當時他們沒有意識到 並且他們這個錯誤的科研方向差點搞出嚴重的事故 在1971年丹麥靈北製藥廠僱來了化學家克勞斯博士 由於這時候製藥廠已經擁有阿米提林的專利了 就打算弄出阿米提林的化學延伸物 然後去研究這個延伸物 想盡可能讓化學延伸物只保留增強去甲腎上腺素的功能 說的通俗易懂點就是想把阿米提林做一個減法運算 因爲阿米提林影響大腦內的系統影響的太多 現在要把其他的影響都去掉 只保留增強去甲腎上腺素的功能 當時靈北製藥廠還有另一款抗抑鬱藥專利 美利曲鑫 這東西就是阿米提林的升級版本 化學結構與阿米提林非常相似 但是大腦內的起效速度要更快 化學家克勞斯博士就把美利曲鑫生產出了延伸物 延伸物有兩種 塔羅普蘭和塔蘇普蘭 這個化學延伸物做的非常棒 這兩化合物都是超強的nRNA 也就是去甲腎上腺素再攝取移植劑 幾乎完美地達到了製藥廠的要求 然後製藥廠在獲得審批的情況下 立刻進行臨牀測試 看有沒有抗抑鬱效果 立刻就得出了結論 這兩個化合物都會明顯增強當事人的興奮程度 當事人會變得活潑好動 並且增加了當事人的抑鬱的感覺 導致的結果就是測試者更加抑鬱了 並且更加活潑好動了 那麼這兩款藥本來是爲了治療抑鬱症的 結果吃了以後人更加抑鬱了 抑鬱症的當事人如果抑鬱的感覺加重的話 最終的結局不會太好 我就不再形容了 那麼這個延伸物塔羅普蘭和塔蘇普蘭 這倆東西在測試的過程中就算是翻車了 沒法測試了 這時候製藥廠已經有點害怕了 就決定徹底放棄這倆化合物的科研 但是化合物的發明者克勞斯博士並沒有放棄 因爲他知道很可能是科研的整體方向出了問題 也就是當初製藥廠所設定的增加去甲腎上腺素系統 這個訴求很可能是不正確的 但是克勞斯博士的化學合成完全是按照這個訴求合成的 這倆延伸物也是超強的去甲腎上腺素再攝取移植劑 也就是超強的提升了去甲腎上腺素系統 相信你能聽出來克勞斯博士的化學合成技術非常的完美 出問題的不是化學合成 而是製藥廠的訴求或者製藥廠的要求 也就是說製藥廠實際上他下錯了命令 也就是說克勞斯博士他收到了錯誤的命令 並且嚴格的完美的執行了這個錯誤的命令 最終克勞斯博士明白過來了 自己的化學技術沒有問題 而是製藥廠的判斷出了問題 新一代的抗抑鬱藥的研發 重點不應該放在去甲腎上腺素系統上 那麼應該放在哪個系統上呢 這家制藥廠持有三環類抗抑鬱藥阿米提林的專利 然後想發明出新一代的抗抑鬱藥 但問題是那個年代 甚至連阿米提林爲什麼有抗抑鬱效果都不知道 這個效果是暴力測試得出來的 當時並不知道阿米提林影響了大腦的哪個系統 導致了抗抑鬱效果 阿米提林它會影響血清素轉運體 去甲腎上腺素轉運體 阻安受體 膽鹼能受體 腎上腺素α1受體 多巴胺第一受體 還有西格瑪受體 當時並不知道具體是哪個受體對應着抗抑鬱效果 克勞斯博士完全按照製藥廠的訴求 發明出了延伸物 但是經過測試翻車了 製藥廠也放棄了 現在只剩下克勞斯博士一個人 他重新進行了科研方向的判斷 首先咱們不能再去提升去甲身上腺素系統了 他把科研的思路進行了轉換 衆所周知 抑鬱症患者嚴重到一定地步的時候 有可能會自殺 或者說抑鬱症越嚴重 當之人越有可能傾向於自殺 然後他查閱了大量北遊物的科研資料 他想知道大腦中的哪一個系統增強以後 當事人自殺的可能性最小 他得出的結論是 血清素系統增強以後 當事人自殺的可能性最小 那麼新的科研方向就是 只增強大腦中的血清素系統 看能不能產生抗抑鬱效果 但問題是克勞斯博士 他手頭上沒有任何一款 只增強血清素系統的化合物 他當時手裏邊只有兩款阿米提林的延伸物 一款叫塔羅普蘭 另一款叫塔蘇普蘭 而且這兩款化合物已經科研失敗 失敗的原因是 這兩款化合物增強的是 去甲腎上腺素系統 而不是血清素系統 那麼現在就要讓它儘可能增強血清素系統 也就是改裝這兩款化合物的分子 讓它只去針對血清素系統 並且提升血清素系統 用咱們現在的話說就是 SSRI選擇性血清素再攝取移植劑 那麼這兩款化合物是超強的NRI 去甲腎上腺素再攝取移植劑 也就是它堵住了突出前膜的去甲腎上腺素轉運體 從而讓突出間隙去甲腎上腺素分子越來越多 現在要求讓它不要再堵住去甲腎上腺素轉運體 而是要堵住血清素轉運體 現在需要做的就是把分子改裝 讓它識別到血清素轉運體上 並且堵住血清素轉運體 並且只堵住血清素轉運體 那麼化學家克勞斯博士的新科研方向就有了 把NRI轉換成SSRI 通過改裝分子的方式 克勞斯博士創造性的在 塔羅普蘭的右邊的本環四位上加上了服 左邊本環的五位上加上了輕脊 就把分子改裝成了西太普蘭 經過測試 西太普蘭對血清素轉運體的選擇性 達到了當時的地球上的最高水平 超越了當時所有的抗抑鬱藥 也超越了當時所有的SSRI 克勞斯博士的化學水平可以說是前無古人後無來者 我認爲他極有可能受到了當時的美國化學家舒爾金的指點 因爲在本環四位上加東西 這是舒爾金的老規矩 最終經過測試證明了西太普蘭擁有抗抑鬱效果 也證實了克勞斯博士的科研方向 也就是提升血清素系統會導致抗抑鬱效果 再然後花了15年進行臨牀測試通過審批 最終在1998年西太普蘭在美國上市 靈北製藥廠的專利在2003年到期 之後所有的製藥廠都可以仿製這款藥 但是之後靈北製藥廠推出了西太普蘭的升級版本 艾斯西太普蘭 也就是SE構體西太普蘭 因爲西太普蘭這款化合物剛發明的時候 它是消懸體或者叫混合物 其中有一半左懸體有一半右懸體 然而真正起作用的是它的左懸體 但當時並沒有專門做手性分離 剛上市的那會賣的實際上是混懸體 2003年獨家專利到期之後 他又註冊了左懸體專利 左懸體就是艾斯西太普蘭 它的效果是右懸體的27倍 這一堆東西全都是化學家克勞斯博士發明的 順便說一句 他本人出生於1947年 截止到今年他本人大概有74歲 他在65歲的時候寫了一篇文獻資料 發表在了基於類似物的藥物發現3 2012年12月第11章269月之後 這篇文章的作者就是克勞斯博士本人 他在2012年65歲的時候 親自告訴了其他所有人 西太普蘭是怎麼被髮明出來的 這很難得 因爲一般的上市的化合物 這裏涉及到了商業機密 發明者一般一個字也不說 甚至很多藥 你連發明者是誰都不知道 西太普蘭是克勞斯博士大概在24歲發明的 然後他在65歲才公佈了 這款化合物是怎麼被髮明出來的 這款藥的發明已經足夠讓他實現財務自由了 我很感謝他在晚年公開了曾經的發明過程 節目的最後我來個標準結局 我們保護自己的最高效率方式 就是不去傷害別人 並且不去傷害自己