醫藥 (Pharma) 4.0－GxP AI 智慧工廠應用與合規要求分享 (影片有中英及多國語言文字幕）

大家好,我是致慧顧問有限公司 郭文旬 Claire Kuo 今天很開心再度受到百業分享堂的邀請 這次為大家分享關於Pharma 4.0 GxP AI智慧工廠的應用與合規要求 相關的工作經驗 什麼是符合GXP呢? GXP是用在醫藥、生技跟醫材產業的品質系統要求 這些品質系統要求涵蓋了關於研發、製造、測試實驗室 還有臨床試驗、物流管理不同的產品階段 例如GMP會涉及製造跟研發 GDP是屬於產品物流運輸與產品追溯 再來就是GCP是臨床試驗 GLP是測試實驗室 什麼是符合GXP的基本原理呢 基本上要涵蓋於QA品質保證 系統的文件化、人員訓練、稽核、確效跟記錄的保存 AI在生技、製藥業的應用有那些呢 包含了QC/QA、產品管理 不論是不同國家、不同的市場、適應症跟產品的成本控管 以及產品的開發、藥物的研發、藥物的篩選 以及臨床試驗的設計、監督跟執行的部分 再來就是製造的層面都會涉及到 那Pharma 4.0 (製藥4.0)是指 工業4.0運動在製藥業的衍生 工業4.0的目的是在推動製藥業往互聯網、智慧化跟自主營運的轉型 數位技術需要要克服傳統系統跟監管的障礙等等的挑戰 它發揮了很多至關重要的作用 同時也能協助滿足製藥業高度監管跟品質要求的環境的特殊需求 在Pharma 4.0 要包含了資料的完整性跟可追溯性 確保整個產品的生命週期的資料 從研發一直到上市後監督 都要符合法規的要求 預測跟銜接系統 就是預期以AI的技術來監測趨勢 進行動態的調整製程 而且維持它的穩定性 在人機協助的部分 整合人力判斷跟自動化 提升效率而且降低錯誤 同時 從端到端的營運資訊管理的可視化 協助大家可以整合控制及管理 然後以及很快的提出反應的策略 過程整合製造、系統開發跟IT團隊 這是一個團隊性的一個合作 才能把資料跟訊息做有效的運用、連結及調整建議 透過監控了關鍵製程的參數 持續追蹤關鍵參數 以保障產品的品質跟法規的合規 在這過程中 其實AI在製藥業 有蠻多的挑戰要去面對 那當然這也是一些機會 讓大家可以把這些 很複雜的事情 很零碎的事情再做得更好 那主要的挑戰呢 是在於一般的AI決策模型的可解釋程度 會影響到驗證單位跟監管機關的接受度 關於資料的可取得性 由於先前我們對於很多的資訊 是沒有收集跟控管的 而這些資訊基本上 可以說是case by case 或者是說每一個廠會不太一樣 所以這些資訊的收集跟資訊的品質問題 常常會造成AI的模型 在訓練的時候 它可能會有一些偏差未定義、或不清晰的數據 那這些的偏差呢 它可能會造成代表性不足 不公平或是不準確的預測 那這些都不是我們要的 針對於生物系統跟臨床的變異性 跟難以預測性 在AI的訓練資料定義 會比較難完全的模擬 提供資料進行訓練 再來是結果的詮釋的困難 因為前面資料的不完整 或者是提供的不夠詳細周全 會造成它的判斷模型不是很清楚 所以結果的解釋也相對的困難 然後再來就是倫理的考量 跟臨床專業的不足 因為其實我們做的是很前端的臨床開發 很多的臨床的奧秘我們還在探討中 所以這部分也難以讓AI可以進行 有系統的訓練跟建立模型 所以以現在來說 AI是一個協助我們工作上的加速器 但是沒有辦法成為一個代替人工 或是人腦的一個替代品 然後因應這些挑戰 我們可以有哪些措施跟機會 一個是實際的進行臨床上面的實證 讓我們之前不太確定的假設進入實驗 來確定我們的假設 在過程中的數據管理 採用FAIR跟ALCOA+原則 例如說提升資料是可以查找性 然後可取得性 格式可以互相通訊溝通的 然後再來是可以再利用性 用這些方式來確保資料的可追溯性跟它的準確度 下一步就是去強化資料的治理跟集合 建立一個標準化流程去建立稽核機制跟稽核軌跡 這其實是一個跨領域合作的協作成果 例如說資料專家、臨床專家、法規專家跟倫理專家 那所以甚至可能IT的專家也都要進來 才能夠幫助大家有效的去獲取 我們想要的基本的數據資料跟結果 然後再來就是持續的監控跟模型的更新 以新的資料迭代模型 並且進行監控它的偏差跟效能的方式 來確保資料的正確性 這是一個醫藥廠的數位轉型的藍圖 一般來說呢 智慧工廠管理層級可以分成以下幾種 從企業管理平臺到製造執行系統 到工業控制自動化 以及智慧營運管理跟數據分析跟基礎測試的部分 可以分成這幾個部分 這些部分的功能基本上就是協助高層的決策 一直到底端就是工廠端 每一臺機臺設備製程流程 數據提供可視化界面 以及提供一些判斷的依據作為決策 這是一個發展趨勢 但是我們來看看說目前在合規和相關標準 可以接受的方式 以及我們需要做的事情是什麼 我們來看關於 Pic/s GMP的要求 提到電腦化的系統 電腦化的系統基本上包含了 除了電腦設備硬體、軟體、韌體之外呢 還有流程 我們一般的品質系統裡面所運作的這些流程 涉及到人、設備跟控制的功能等等 那不只是硬體 也包含了整個的運作環境的互相搭配 那所以除了 Pic/s GMP 裡面有定義到之外 在 CAMP 裡面關於 IT 的基礎設施 也做了這樣的定義 以下的這些應用情境 就留給大家參考 再來我們講到 ALCOA 的原則 那目前已經發展到 ALCOA 的兩個 plus 的部分 我們如果用一般資安的要求來看 基本上就是結合機密性、完整性跟可利用性 其中 ALCOA可歸屬性 就是這些數據是從哪裡來 從哪個設備、哪個系統、哪個人出來的 這些數據必須是人可以讀得懂的 而不只是電腦讀得懂的 再來是即時性 在操作跟觀察的這個過程 它是要即時產生數據跟紀錄的 而不是隔天、改天再填上紀錄 這些數據應該是第一手 或是確認是真實的副本 然後再來是數據它必須要是 真實反應觀察結果 而且是正確的 Plus 的部分就代表說要多做到 完整性、一致性、持久性跟可取得性 就是我們法規上面要求的保存時間 必須要保存到多麼久 再來是我們隨時要取用數據的時候 是要可以用、可以讀 然後再來就是兩個Plus 的部分是增加可追溯性 可追溯性是指數據的變更要完全的可以被追蹤說明跟紀錄 接下來Pic/s GMP 附錄15講的是驗證跟確效 那這些驗證跟確效是在符合性稽核跟品質系統運作裡面最重要的部分 而且是數據資料的保存是必要的 尤其是我們在智慧工廠裡面 這些很多都是自動化 所以這裡面會有很多自動化系統的驗證跟確效 在驗證跟確效裡面的工作 基本上要包含了規劃 主計畫要進行文件化 確效方法需要進行確效，並定義何時進行再確效 當確效方法的變更時 或者是系統變更的時候要怎麼執行 確效範圍包含了設備、廠房、設施 公用的設施跟系統的驗證 製程確效、運輸確效、包裝確效 跟公用設施的驗證、清潔確效等等 由於我們使用電腦化系統來進行這些的管理的工作 所以必須定義適用範圍和適用對象 那另外一個部分值得注意的是 風險基礎的確效原則 並不是所有的確效動作都要達到3Q或是4Q或是最完整的 但是須符合風險的確效原則 它是協助大家可以去降低負擔或是提供執行與不執行的合理性證據 尤其更專注在於關鍵製程 依據風險因素去進行控管 所以在使用者需求跟機能規格中 URS的定義是包含了全生命週期的關鍵功能 那當然電腦化確效裡面也包含權限控管跟安全機制 系統從導入、變更，都要進行管理 在資料完整性跟備份 還有文件管理跟稽核路徑的準備 要方便可以提供所有稽核需要的資訊 再來是人員的訓練跟持續的改善 附錄22人工智慧 基本上需要定義預期使用範圍 原則跟預期用途 它其實涵蓋從系統開發 運行前的驗證跟確效 跟運行之後 就是部署之後的運行變更和監控的部分 這裡的合規要求的基本原則 就是在病患的安全、產品的品質和資料完整性 必須進行驗證、測試、監控，並具備可解釋性 針對於AI的使用 目前接受靜態AI模型 在關鍵應用的合規使用 驗證跟測試的要求基本上是針對預期用途進行驗證 然後是對監控跟操作的控制 尤其是部署之後要進行變更控制與效能監控 去偵測效能漂移 針對於資料跟人員的要求 我們要去注意的是確認版本的控制獨立，而且防止竄改 那選擇過程文件化以避免資料的洩漏或是偏差 相關人員需要具備適當的資格 評估負責監管模型的輸出的適合性 那這裡要求要有主題專家的參與 這邊特別說明附錄22的AI可解釋性 AI可解釋性的核心意義 是避免AI的模型自行進行黑箱的決策 而影響到產品的品質 跟患者的安全跟數據安全等性 這裡的關鍵要求 是說在我們訂定訓練的特徵的時候 需要評估此特徵跟預期用途、預期目的的關聯性和合理性 評估時需要主題專家參與審查 提供合理性以作為批准流程的一部分 再來是可信度的評估 可信度評估基本上要去訂定一個閾值 最好就是可以定量的 確保可信度的決策 不會影響到GMP的流程 再來呢 我們會運用到就是風險導向的判斷 例如針對於高風險製程 例如說品檢 可解釋性就是硬性的要求 就是必須要去定義可解釋性 生成式的AI在關鍵應用中 尤其是關鍵製程是不可使用的 如果在非關鍵製程的使用 需要進行人工的監督 那這邊定義了幾種關鍵應用 這幾種關鍵應用，基本上是不適合自學式或是生成式的AI模型的使用情境 例如說是無菌製程的自動化決策 最終產品放行的自動判定 目視檢完全的自動化替代人工 配方變更跟自動建議的執行 臨床試驗的納入條件的自動決策 關鍵製程的參數的即時自我調整的迴路(回饋) 批次釋放(放行)文件的自動生成 甚至是完成發行人員簽署 然後 品質偏差自動分類跟處置決策 原料的供應風險的自動再配置調整 然後自動化的臨床安全訊號通報的處置 這些都是不適合的 另外最後一頁呢 提供給大家的是CAMP5 它是一個風險導向的GXP的電腦化系統的確效的參考標準 被很廣泛的使用 從使用者端一直到系統的提供者服務商 通通進行涵蓋 那同時呢 也是根據品質系統的全生命週期風險管理的方式 來協助大家訂定所有驗證跟確效的深度跟合規要求 所以當大家在做電腦確效的時候可以參考這標準來執行 通常會可以被衛生主管機關所接受 感謝各位的聆聽 也歡迎大家跟我討論一起交流 謝謝大家