從法規、品管及案例角度分享如何從細胞治療到再生醫療 (影片有中英文字幕）

大家好 我是盧宗齊 非常感謝BRAIN的邀請 讓我能夠在百業分享堂分享我的經驗 去年2024年 在臺灣由於再生醫療方法的通過 所以去年對於臺灣的再生醫療產業而言 是一個重要的里程碑 因此今天我想要從法規 品管及案例的角度來分享 如何從細胞治療到再生醫療 首先簡單介紹一下我自己 我現在任職於樂嘉再生科技 我是在去年年底的時候 從樂嘉再生的母公司商戶生醫 轉任至樂嘉再生 那在商戶生醫的將近7年的期間 我主要負責的是品管分析以及品質管理 那麼在商戶之前呢 我則是在臺灣尖端從事幹細胞以及蛋白藥物的研發 那麼我是在在職的期間 以一般生的資格進入中央大學並取得博士學位 我的主要專長是在細胞治技的分析方法開發及建立學校 以及細胞治技的一個製程管制點的管理 那過去的經驗 我則是參與了實驗室的認證以及實驗室管理 那麼我參與了臺灣特管辦法細胞自備場所 CPU的查覈7次 也參與了3次的 PSGMP先導工廠的查覈 過去有空的時候我也會參與 journal article的一個履歷 儘管這次的分享有許多部分是引用法規以及公司的公開資訊 但我仍需聲明 本次的分享僅代表個人的觀點 不代表官方及我認知公司的一個立場 本次的分享我想要分成四個主題 分別從現行的法規的角度來看再生醫療 以品管實驗室的角度來看細胞藥廠的品管實驗室應該注意的事項 分享從技術移轉的考量 尤其是分析方法移轉的一個技術移轉的考量 接下來想要分享我們商戶集團近年來在再生醫療的一個發展的一個歷程 首先我想去年2024年6月立法院三讀通過的整個再生醫療雙法 使得我們再生醫療產業有相關的一個法規可以依循 那再生醫療雙法是包含哪兩部法律呢 包含了再生醫療法以及再生知己管理條例 那麼再生醫療法則是將整個再生醫療分為兩個部分 分為再生醫療知己也就是再生知己以及再生醫療技術 那麼再生醫療知己也就是藥品 這個就是我們大家所瞭解的從臨牀申請臨牀試驗申請 一直到最終的產品上市的一整段的一個流程 那麼再生技術呢 目前在臺灣則是以特管辦法的細胞治療技術為主 那目前是已經排除掉了包含了輸血使用血液製劑 造血幹細胞的移植人工生殖 這些已經被列為常規醫療的一個技術 那麼再生知己管理條例呢 則是將整個再生知己進行分類分成十類 包含了利用基因重組或基因重組相關的一些技術 所形成的基因治療知己 使用細胞及其衍生物所製造塵埃的細胞治療知己 使用組織改造或者是組織修復的功能的組織工程知己 以及前核上列三種的全部或部分的一個複合知己 那麼在臺灣是再生技術及再生知己的一個雙軌制 那目前以再生技術而言 也就是細胞治療技術而言 主要是由醫療機構提出申請 並依照GTP的製程的一個管控 來確保整個再生技術的一個安全性 那目前已經開放了有六種的細胞治療技術 那麼知己的部分呢 則是由藥廠來提出申請 那製程的管制呢 則是前期臨牀一期到三期左右是以GTP作為製程管制 三期之後則希望以GMP進行管制 那麼細胞治療技術呢 在2018年的時候 特廣辦法將細胞治療技術納入期間進行管理 其中開放了六項的細胞治療技術 包含使用周間血幹細胞 免疫細胞 脂肪細胞 纖維母細胞 骨髓幹細胞 以及軟骨細胞進行細胞治療 並提出了相對應的適應症 那再生治技而言 在各國的法規對於再生治技的命名有所不同 例如在美國FDA 則把它稱為人類細胞組織相關產品 也就是HCTP 在歐盟則把它稱為新興醫療產品 也就是ATMP 在臺灣及日本則把它稱為 細胞基因與組織工程治療產品CGT 那由於臺灣也是PIS會員國 所以我們也經常用ATMP來代表再生治技 那既然再生治技是一種藥品 所以自然在藥典裡面以及生產規範就有一定的要求 那我們來看藥典的說明 藥典在對於細胞治療治技 希望在上市許可之前 希望就能夠依照QMP的製造規範 那麼也希望從臨牀試驗開始之前就應該要符合 那麼關於製造的規範呢 自然就是引用PIS QMP的主條文以及相關的覆則 那由於再生治技與一般的治技有所不同 所以又有一個覆則2A 能用再生醫療治技製造的一個相關的覆則 需要進行管理 那麼在我們知道 人類的身體上面有超過200多種以上的細胞 每個細胞有不同的功能 也因此造就了整個再生治技的多種的一個治療的適應症 以藥典舉例為例 可以用來治療癌症、糖尿病 以及甚至於脊髓損傷等等的這些疾病 那麼具體而言 我想要以FDA所覈准的HCTP為例跟各位分享 例如在2010年的時候 FDA就已經覈准了以周邊血PBMC 將其分化成抗原成腺細胞APC 用於治療攝護腺癌 後續陸陸續續也有許多的利用 取代的造血幹細胞進行液體的移植 甚至是使用纖維母細胞來修補 來改善髮粒紋 那甚至還有使用 整個熔硫病毒來治療黑色素瘤 那在2017年許多的KRT產品的一個覈准 使得整個再生醫療領域 對於基因重組相關的一個細胞製劑 得以蓬勃的發展 我們可以看到從2017年 就陸陸續續有幾個KRT產品的核準 然後甚至於用於改善整個 利用基因重組技術來改善整個遺傳性的疾病 包含的肌肉萎縮症 甚至是先天性的無胸腺症 然後甚至於血友病 貧血癥 以及一級糖尿病等等 所以我們可以看到近幾年來 整個再生製劑在美國的核準 造成了引起整個再生製劑的一個蓬勃發展 那麼再生製劑與其他藥物有什麼差別呢 我想以分子藥的大小來跟各位分享 儘管再生製劑是屬於生物製劑的一環 但是從最大的生物製劑 以抗體而言 它的大小大概在10個nm左右 然而整個再生製劑小到 例如病毒載體或者是細胞萬能泡 小到50個nm 大到我們目不識可及的超過1000個nm 跨越這麼大的一個size的一個維度 顯示出它的生命特徵 以及它的特性不同 這也意味著整個製程 及它的相關的分析方法有所不同 那麼具體而言 再生製劑跟一般的生物製劑有哪些異同呢 相同的是 既然它們都是藥物 自然就有對於有效性及安全性的相同的要求 那有效性自然就與細胞本身 以及它的衍生物本身 有作用機制的關聯 那至於安全性的部分 由於整個再生製劑的size的大小 是比較比微生物還要大的 所以因此在整個生產過程中 它並無法使用最終的滅菌 因此一旦整個再生製劑進入工廠進行生產的時候 就需要全程的無菌操作 因此拉高了整個再生製劑 在生物製劑之間的一個門檻 這些門檻 限制門檻自然就包含了對於廠房的規劃設計 包含了整個製程的設計 甚至對於執行人員的要求 也導致了整個營運成本的一個大幅度的提高 那麼從整個GDP到GMP 也就是從技術到製劑 有一個很大的死亡之苦 需要橫越 那當然需要橫越的有許多項目 但今天我想要跟各位分享的是 最重要的其中的六大系統的確效 那是哪六大系統呢 例如空調系統、水系統以及清潔方法的確效 這些確效活動都是為了確保 整個再生製劑在製程中的無菌的保證 並確保在生產的過程中能夠避免交叉污染 那至於電腦化系統確效呢 則是要確保整個設備輸出的數據完整性的保證 以及數位紀錄符合法規的一個期待 那最重要的製程確效則是希望 確保整個生產的有效性以及規格的再現性 並且對於再生製劑而言 更需要對於製程的管控以及無菌的保證 所以希望其他能夠在確效活動中能夠具以實施 那最後是分析方法確效 則是希望建立的方法用來分析整個藥品、再生製劑 它能夠符合方法的合適性及系統的適用性 那講了那麼多GMP 那它的範圍在哪裡 M的範圍 也就是製造範圍在哪裡 我以PiS GMP的主文為例跟各位分享 那製造自然就是從原物料的一個採購、生產 品質管制、放行、儲存及運銷GDP 所有的作業都是屬於製造的一個範疇 所以它也包含了生產活動 生產活動自然就是從原物料一直到分包裝 一直到最終的產品 所以我們可以看得到 整個製造過程中除了採購到運銷之外 最重要的生產活動之間 還包含了確保整個製程的無菌性 以及對於人員環境的一些監控 以及製程倉庫的一個管控 那接下來我想要跟各位分享品管實驗室 那在藥廠的品管實驗室該如何處理 我一樣以PSGMP在品質管制的要求裡面跟各位分享 一般而言在藥廠裡面品質管制區域 應該都需要跟生產區域區隔 而且在品質管制部門 也就是品質部門Q部門 應該要與生產部門進行獨立 以確保它的一個獨立性及公正性 體制一般而言 品質部門會支配一個或多個的品管實驗室 並依照整個優良的品質品管實驗室的規範 來進行品管活動的一個執行 那麼就藥典而言 藥典也有提出了微生物實驗室的一個操作的規範與要求 那麼以國際而言 到底一般的實驗室如何跟得上藥廠的品質管理呢? 我想還是會以ISO IEC 1705 也就是測試與校正實驗室的能力一般要求 這個規範為主 怎麼說 以WHO對於優良的藥廠的品管實驗室的要求而言 希望在藥廠品管實驗室裡面對於藥品的檢驗測試 能夠允許QMP以及ISO IEC 1705的一個規範要求 所以事實上在WHO針對於藥廠的品管實驗室 或者是藥廠裡面的微生物實驗室 也提出一些負責希望能給予一個法規規範上面的一個要求 那麼從美國FDA的實驗室手冊裡面 也是依照ISO IEC 1705的基本要求所編寫的 那麼在校正也是校驗的標準的要求 現在美國也是以IEC 1705為主 那國際公定分析化學家協會AOAC對於整個分析方法的驗證 也希望能夠符合ISO 1705的要求 那麼在臺灣呢 臺灣中華民國國家標準也將ISO IEC 1705修訂成臺灣的標準CNS 17025 TFDA對於檢驗機構實驗室的品質系統基本的規範 也是參照了ISO 1705的一些要求 那在民間機構呢 財團法人、全國認證基金會、TAF、TAF 也有舉辦一些符合性的一個評鑑 那評鑑的法規規範規範的範圍 自然也包含了ISO IEC 1705 以及醫學實驗室ISO 15189等等 那麼一般實驗室為了要確保整個標準 品質活動的一個準確性及效率 大部分我們也都會定期的參與外部的品保的活動 例如參與能力試驗 例如透過實驗室間的比對 來使得實驗室的一個校正或者是測試技術得以評估 那麼在過去 我們商務部的品管的實驗室也參與並取得了 TAF 17025的一個實驗室評鑑認證 那麼接下來我想跟各位分享一下 技術移轉的一個所需要的考量 那技術移轉的考量不外乎就是5M1E 也就是人、機、料、法、環、測 那所跨越的各個的單位及部門 自然就包含了製程開發、分析方法的開發 以及法規等等相關的單位 那以製程開發而言 我們自然就需要考量的 包含的即時原物料啦 包含的配方複型器 包含的所使用的設備 甚至於它的一個設備的清潔方法等等 那至於方法開發的部分 則需要確認並考量 包含了放行的檢測、製程中的管制 產品的效價及特性 甚至於是分析試劑的種類及它的分析設備 那前面兩者所構築的自然就是 申請臨牀試驗或查驗登記 所需要重要文件的CMC裡面的一環 其次就是一個法規的一個考量要求 例如說我要參與的是GDP還是GMP的一個要求 我申請臨牀試驗以及它的一些試驗證 甚至於是申請國的一些 該國的一個法規特定的要求 如果有輸出路或者是有委託製造 或委託檢驗的部分 這些都是屬於法規上面的一些考量 那具體而言技術移轉是包含了兩類 包含了製程的技術移轉以及分析方法的移轉 那麼整個在技術移轉的開始除了起始會議之外 我們一般而言都會進行差距分析 然後並建立系列的一些文件系統 例如建立技術移轉的計畫、人員培訓的計畫 設備及材料清單、重要的產品規格 甚至必要時還有法規的相關的一個要求 因此一旦我們建立了一個需求計畫 自然就會有一個產品的規格出現 那藉由製程的技術移轉進行製程 並確消整個製程所使用的參數 確保它能夠產生出符合規格的產品 那麼產品一旦生產出來 就需要以分析方法來驗證是否符合整個產品的一個規格的要求 那麼規格既然那麼的重要 那麼到底賽瑟智技放行的項目有哪些 我以藥典裡面的一個放行檢測項目為例 除了安全性的包含了Stability、Microplasma和Endotoxin以外 我們可以看得到 包含了Identity Purity、Potency等等這些特性 它的要求都是Prada Specific 這意味著什麼 這意味著最瞭解產品特性的就是生產者自己本身 也就是賽瑟智技所謂的One Prada One Process 那我以比較有名的CART所揭露 從他們的一個仿單所揭露出來的一個訊息為例 儘管它的起始原料都是取自於周邊血液的血球 但是它中間所使用的包含的Viral Vector、AT Vector有所不同 以及它的產品的包裝規格甚至包裝樣式都有所不同 這更能夠彰顯了整個最瞭解產品所有的特性就是製造者本身 那麼既然如此 我們就應該要將產品的生命週期 從一開始就應該要將品質設計在其中 這些品質自然包含了有效性 也就是它的效價或者是以及它的安全性的品質要求 也因此一般而言 我們都會先建立目標產品的品質概貌 也就是QTPP並藉由實驗設計 可以將整個品質以實驗的形式設計在其中 並利用這些實驗設計來確保整個無論是製成過程中的 無論是半成品或者是成品的光線屬性 能夠符合最終能夠生產出符合目標產品的一個品質 也因此整個分析方法是極為重要的 那麼整個分析方法的選用 我將它把它分成三個階段 分別為分析方法的階段 方法驗證階段以及最終檢驗的階段 於方法建立階段呢 我們當然最希望能夠使用要點方法 因為要點方法是已經經過確銷的分析方法 然而對於再生製劑而言 有許多的再生製劑的特性不同 它的方法並不會收納到要點方法 也因此在這個時候我們就需要自行建立 依照官方的指導原則或者是查詢官方的科學文獻 來進行方法的開發並確銷這個方法 那麼一旦完成了整個方法建立的確銷之後呢 接下來就進入到方法驗證的環節 無論是要點的方法或自行建立的方法 都需要進行方法的驗證 也就是將整個真實的樣品 以這個確銷後的方法進行驗證 要驗證的項目自然就包含了 方法確銷所需要對於分析方法的一個項目 會依照方法的類型不同 而對於無論是精確度、精準度 甚至是專業性、檢測濃度等等 這些予以驗證 驗證通過之後就會選定 變成後續用於分析這些產品的一個 例行的一個檢驗方法 那麼決定好的方法如果需要移轉呢 在PIS GMP的主文裡面 對於檢驗方法的技術移轉 也有一些討論及要求 那至於要點呢 則把分析方法的技術移轉 分成四個態樣 包含了比較試驗、實驗室間的共同確銷 再確銷以及豁免移轉 那麼整個分析方法的移轉的目的 自然就是為了確保 整個接收方的實驗室 跟整個轉出方的實驗室 擁有相同的分析能力 以及技術能力以及知識能力 那麼也因此在分析方法移轉的時候 我們需要建立移轉計畫書 甚至於分析方法的差異 尤其是當我們要申請臨牀試驗 或者是查驗登記之前 這些方法的差異對照 需要提前跟審查機關進行討論 接下來我想要跟各位分享 我們三固集團在過去 在再生醫療領域的一個發展歷程 那三固之一在再生醫療的奮鬥 自然就始於我們向日本申請 日本從日本寄轉來的一個 臨牀試驗申請的藥物 細胞產品主要是適應著 用於食道癌的病患 那至於三固的廠房 在2018年在汐止廠完工之後 我們在五年內的期間 就取得到了仙島工廠的一個 PCGMP仙島工廠的一個查覈認證 在這將近五年的過程期間 我們也經歷了整個COVID-19的疫情 然後也經歷了包含 藥品臨牀試驗生產場所 從日本轉移到臺灣的變更 也參與也推動了 許多項的細胞治療技術GDP的查覈 當然我們也從GDP到GMP的 整個過程中我們也受挫過一次 那麼最終是在2023年8月 最終取得到PCGMP的工廠查覈 那我們也在去年2024年 對於PCGMP的仙島工廠 進行了展延的查覈 那我們事實上可以從 TFDA的一個官網上面 可以查詢到GMP、GDP的廠商 我們由於上述是在2023年取得到 PCGMP仙島工廠 所以在截至2023年年底 在臺灣合計有242家的GDP、GMP的廠商 其中仙島工廠有8家 中間就包含了上述第一個取得到 再生之機的仙島工廠 那在2024年有同行 另外一位同行也接著取得到 再生之機的仙島工廠的查覈 那麼我們在整個仙島工廠的 在GMP的核定項目 就包含了製造作業、分包裝作業 以及實驗室的活動 那麼正如一開始所提到的 在臺灣的再生醫療是 再生技術以及再生之機的雙軌制 那目前再生技術 以特管辦法的細胞治療技術為主 目標自然就是希望從 椅子安全的一個產品技術 希望藉由臨牀的使用 確定是否有初步確定是否有療效 未來就可以利用 這樣子的療效以及真實數據的結果 再並藉由特管辦法細胞治療技術 銜接細胞製劑的一個相關的指引 希望就有機會往製劑的臨牀二期、三期 或者是查驗登記的部分 加速它的一個進展 所以在三部而言 整個特管辦法細胞治療技術 也有已經在臨牀上使用 包含了非癌症的項目 例如纖維母細胞為主體 或者是骨髓間質幹細胞 脂肪幹細胞 那麼我們也有推動建立 整個免疫細胞的一個 特管辦法相關的技術 那麼製劑的部分 我們除了現行 我們已經在三期臨牀實驗的 死盜癌的藥品之外 我們也已經在申請了 包含免疫細胞以及液體的 軟骨細胞的一個臨牀實驗申請案 那麼我們自然希望能夠 藉由整個商戶過去幾年的一個經驗 無論是GMP的製程的經驗 及品質管制的經驗 因此我現在任職的 商戶的子公司樂嘉再生 那麼在前幾年就已經在 湖北生醫園區開始建廠 那我們預計在今年2025年 年底能夠完工 預計2026年可以開始投入生產 我們的目標是 預計打造成亞洲細胞的CDMO的 一個製造公司 最後我想要以 Fancy的一個有名的畫作 拿氣球的女孩 跟各位分享 對於我們再生醫療而言 只要永遠不放棄就永遠有希望 我想我們再生醫療的目的 自然就是為了追尋那 神話中的一個生命之泉 青春之泉 最後非常感謝各位的聆聽 我也代表我們商戶集團 包含了商戶生醫 樂嘉再生 以及日生細胞 感謝各位的聆聽 以上就是我的分享 謝謝