【腦科學】焦慮症：抗焦慮藥“安定”，氯離子通道（科研歷史24）

請原諒我這不正常的嗓音 之前的節目介紹了抗焦慮藥帝西畔 也就是安定的發明過程 帝西畔開天闢地的創造了一個新的領域 那就是本二氮酌類抗焦慮藥 這種化合物在商業上醫學上獲得巨大成功 以至於所有的製藥廠都想分一杯羹 都參與進了新一代本二氮酌的研發 這產生了一個附帶的好處 大家開始深入研究 本二氮酌類化合物的作用位點到底在哪 它爲什麼憑什麼能產生抗焦慮的精神效果 所有的矛頭都指向了大腦GABA系統 GABA受體 抗焦慮藥帝西畔 也就是安定 在這裏充當的是GABA正變構調節劑 咱們的大腦在默認狀態下 生產出了GABA分子 釋放到突出間隙去激活突出後膜的GABA受體 GABA受體中有很多子分類 最常見的是GABAA受體 這種受體的結構非常複雜 它是一種5具體 也就是5個圓柱抱在一起 形成的整體就是GABAA受體 那5個圓柱 每個圓柱都是一種壓劑 每一個圓柱可以有各自不同的類型 不同類型的 不同排列組合的5個圓柱抱在一起 形成的整體就是GABAA受體 5個圓柱中間的那個洞就是離子通道 這5個圓柱抱在一起有一個最重要的目的 就是形成中間的那個空洞 也就是離子通道 因爲這5個圓柱是安裝在GABAA受體 突出後膜上的 它安裝在了膜上 所以這5個圓柱就是溝通 膜外與膜內的橋樑 那麼5個圓柱中間的那個空洞 一樣是溝通膜外與膜內的橋樑 它就是綠離子通道 咱們剛纔所說的一切 它的目的就是爲了形成這個綠離子通道 這個通道允許帶負電的綠離子 內流進突出後膜神經元內部 如果膜外的綠離子真的流進了膜內的話 GABA受體突出後膜內部 神經元會充滿帶負電的綠離子 最終會導致這一部位超級化 超級化就意味着 這一根神經元它無法再放電了 無法產生電脈衝了 也無法有啥電化學衝動了 相當於把燈泡的電給斷了 那麼燈泡一定會熄滅 燈泡熄滅就意味着 那根神經元它不再運轉了 如果把大腦物理區域中 負責恐懼的那一段神經元 讓它斷電 讓它熄火 讓它不運轉 那麼恐懼的情緒就會消失 恐懼的精神狀態就會消失 這涉及到了大腦性人和物理區域 這樣幹很管用 但請注意這樣幹有一個前提條件 咱們需要理清邏輯順序 大腦的一部分物理區域 負責特定的情感 那個區域運轉 就會產生相應情感 那個區域不運轉 相應情感就會消失 那麼剛纔所說的玩法 僅適用於這種邏輯關係 比如恐懼 你首先得確定恐懼是由於 性人和的過度運轉而導致的 那麼這時候把性人和 讓它降低運轉 這就很對路 降低運轉的工具 就是低烯碳化合物 也就是本二氮酌類化合物 因爲這種化合物 它會增強GABA系統的運轉 它會增強GABA受體被激活的程度 那麼GABA受體被激活的更猛了 氯離子通道中的氯離子 就更多內流進了 神經元突出後膜內部 神經元就會更快的超級化 更快的斷電熄火 現在又有個新的問題 第西胖這種本二氮酌類化合物 它並不是GABA分子 它無法直接激活GABA受體 那麼激活GABA受體的到底是誰呢 依然是GABA分子 也就是默認的內源性信息地質 大腦內自動產生的GABA分子 去激活GABA受體 這是一個重要的先決條件和前提條件 如果GABA分子不存在的話 那麼任何第西胖這種 本二氮酌類抗焦慮藥 都沒有用 都起不了任何作用 在人沒有吃任何藥的情況下 大腦內自動運轉的GABA分子 是如何激活GABA受體的 具體到GABA受體上來說 咱剛纔說過它是一種5具體 5個圓柱圍成的整體 中間是個空洞 中間的空洞是氯離子通道 那麼5個圓柱體中 其中兩個挨着的 如果是αβ 它們之間的界面上 會有GABA綁定位點 或者叫GABA分子結合位點 腦內自動釋放的GABA分子 會結合到這個位點上 這導致了一個結果 氯離子通道開始打開 氯離子開始內流 圖壁中的紫色三角片 就是GABA分子 它綁定到了GABA綁定位點上 或者叫GABA結合位點上 也就是αβ圓柱之間的界面上 那些小對鉤就是氯離子 小對鉤從膜外 順着氯離子通道流入到了膜內 其實這個動作 已經可以產生抗焦慮的精神效果了 但有的人他的離子通道 氯離子內流的速度不夠快 或者說氯離子內流的頻率不夠高 雖然內流了 但是還是不夠用 不足以讓膜內產生超級化 達不到超級化那個狀態 那麼這時候抗焦慮的效果幾乎爲零 這有可能會導致一些麻煩 比如人在正常狀況下 沒受任何刺激的狀況下 人就開始焦慮或者開始恐懼 問題的根源就在於氯離子通道 得想辦法讓氯離子更順暢的內流 更高頻率的內流 這時候就涉及到了GABAA受體 GABA結合位點之外的其他結合位點 那些其他結合位點 一樣可以調節氯離子通道 內流的頻率 內流的速度 但只能調節頻率速度 不能調節開宇觀 開宇觀是GABA分子決定的 也就是GABA結合位點決定的 GABA結合位點相當於一個總開關 它受GABA分子的控制 GABA分子激活了GABA結合位點 那麼總開關就打開了 氯離子就開始內流了 但內流的速度頻率是個問題 接下來的微調操作 就是由其他結合位點來決定的 那些其他結合位點 就叫做變構位點 這些其他結合位點 對神經元的調節 就叫做變構調節 如果其他結合位點 被某種化合物結合了 被某種化合物激活了 然後增強了氯離子的內流 那麼就叫做正變構調節 那種化合物就叫做正變構調節劑 DC-PAN它就是正變構調節劑 所有的本二氮酌類化合物 都是正變構調節劑 請注意這裏特指的是GABAA受體 因爲只有這種受體是E5聚體 只有這種最複雜的E5聚體 它才能發揮最底層的剎車功效 它才能在最根本上 讓神經元斷電吸火 GABAA受體就是這種E5聚體 就是五根不同的元柱圍在一起 中間圍成的孔 那個空隙 那個通道就是氯離子通道 GABA分子的結合位點 就位於α元柱和β元柱之間的界面上 DC-PAN分子 也就是本二氮酌類化合物 它的結合位點 就位於α元柱和γ元柱之間 在GABA分子位點 已經結合GABA分子的前提下 這時候中間的氯離子通道 就會內流氯離子 但內流的頻率太低 速度太慢的話 內流進來的氯離子 它是不夠用的 那麼本二氮酌類化合物 就是去提升內流進來的頻率 DC-PAN分子結合到本二氮酌位點上 就會提高氯離子內流的頻率 在相同時間段內 就會有更多氯離子內流進膜內 導致超級化 造成神經元斷電吸火 那你會問 爲什麼本二氮酌位點 能提高氯離子內流的頻率 其實在剛一開始 誰都不知道爲什麼 只知道是什麼 DC-PAN的發明 也是純屬巧合 DC-PAN的強大抗焦慮作用 也是靠暴力測試得來 人們剛開始啥也不知道 只是偶爾的激活了這一位點 也就是本二氮酌位點 然後才慢慢弄明白 激活這一位點 會導致氯離子內流頻率加快 或者頻率提高 當然這有個前提 就是這些BA分子 首先要激活這些BA位點 也就是把那個總的開關打開 也就是把第一道門打開 也就是把氯離子通道打開 讓氯離子開始內流 然後本二氮酌位點 才能去調控 這個通道氯離子內流的頻率 如果通道根本就沒打開的話 那怎麼調控都沒用 至於本二氮酌位點 爲什麼能提高氯離子內流頻率 我簡單爲你解答一下 剛纔所說GABAA受體 它是E5具體 就是5根不同的圓柱抱在一起 中間那個孔洞是氯離子通道 那麼5個不同的圓柱 它有α 有β 有γ 按照字母表的順序排進去 一共有19種 這意味着一共有19種圓柱 從其中摘出來5種圓柱 環抱在一起 它就形成了一個特定款式的 GABAA受體 但請注意每一個圓柱 都是由4根火柴棍 串聯在一起拼接而成的 火柴棍就叫做跨膜結構域 火柴棍本身就能溝通 膜內與膜外 再加上4根火柴棍串聯在一起 它們會產生更強大的協同作用 你可能聽得有點亂套 我用最簡單的語言描述 4根火柴棍串在一起 形成了一個圓柱 5個不同的圓柱 環抱在一起 形成了某種特定款式的 GABAA受體 5個圓柱中間的空隙孔洞 就是氯離子通道 你會發現5個圓柱 都在控制氯離子通道 但實際上每個圓柱 是由4根火柴棍串在一起的 所以真正控制離子通道的 是每一個火柴棍 那個火柴棍就叫做 跨模結構域 本質上就是跨模結構域 在控制氯離子通道 或者說跨模結構域 在控制GABAA受體 你在任何兩個圓柱之間 發現的任何分子結合位點 不管是GABA結合位點 還是變構調節位點 它本質上都存在於 跨模結構域上 也就是火柴棍上 只要你去動火柴棍 就能控制離子通道 但是這一堆火柴棍 與另一堆火柴棍之間的連接 它們的邏輯關係 需要暴力去測試 總之本二氮酌結合位點 它依然是靠這些火柴棍 實現的提升離子內流頻率 每4根火柴棍 它拼成了一個圓柱 每5根圓柱 它拼成了一個GABAA受體 4乘以5等於多少 等於20 也就是說有20根火柴棍 在控制GABAA受體 我反過來說 GABAA受體 由5個圓柱構成 如果這5個圓柱中 有α圓柱β圓柱 它就能被GABA分子激活 它的氯離子通道就能打開 如果圓柱中有α圓柱 γ圓柱 它就能被本二氮酌 類化合物激活 比如地錫碳 本二氮酌位點 就可以去調控 已經打開的氯離子通道的 氯離子內流頻率 讓這個頻率增高 讓更多氯離子內流進來 更快的產生超極化 更快的產生熄火彈電狀態 這裏所有的邏輯關係 全都是靠暴力破解 暴力測試得來 並不是因爲知道了原理 而去設計了化合物 事實上正相反 無意中設計了化合物 並且產生了精神效果 然後再逆推它的原理 剛纔講的一堆東西里 最重要的就是火柴棍 也就是跨模結構域 所有的化合物 實際上控制的 就是這火柴棍 但控制的是特殊品種的火柴棍 或者特殊排列組合的火柴棍 只有去控制火柴棍 才能產生最底層的精神效果 也就是最猛烈的剎車 最強效的抗焦慮 最快速的催眠 再加上鬆弛肌肉和抗癲癇效果 到底是什麼效果 取決於綁定到了什麼火柴棍上 或者說綁定到了 哪一組火柴棍上 或者說綁定到了 哪一品種的圓柱上 那上面有變構調節位點 激活它就能產生精神效果 節目最後標準結局 不去傷害別人 並且不去傷害自己